|
Systém sledování výroby validovaný podle GAMP
Do okruhu zákazníků společnosti GenTherapeutika Berlin-Buch (GTB) patří především firmy činné v oblasti výzkumu a vývoje. Hlavní náplní její činnosti je výroba zkušebních vzorků léčiv pro klinické zkoušky. Vedle zakázkové výroby GTB vyvíjí i postupy přípravy biofarmaceutických preparátů a optimalizuje je tak, aby byly použitelné v hromadné výrobě. Mimo to odborníci z GTB poskytují zákazníkům konzultace při přechodu ze stadia laboratorních a klinických zkoušek léčiv do výrobní a obchodní praxe. Radí jim především v otázkách shody výrobních postupů s pravidly správné výrobní praxe (Good Manufacturing Practice – GMP) a schvalování léčiv k prodeji. Společnost GTB vznikla v roce 2000 na základě spolupráce firmy Schering AG a Centra molekulární medicíny Maxe Delbrücka. Má deset pracovníků a 500 m2 čistých provozních prostor vhodných pro genové technologie (stupeň čistoty S2 podle německých, tj. B podle českých norem – pozn. překl.). V těchto prostorách jsou umístěny čtyři nezávislé výrobní linky. Čisté prostory a výrobní zařízení odpovídají GMP. V podniku je zaveden systém řízení kvality.
Požadavky ve farmacii
Snad v žádném jiném oboru nenesou výrobci tak velkou odpovědnost za svou produkci jako ve farmacii. Pro ochranu pacientů i bezpečnost pracovníků při výrobě jsou zde uplatňovány přísné předpisy. Nejdůležitější jsou zákonná nařízení a předpisy konkretizované v principech správné výrobní praxe – GMP a GAMP (Good Automation Manufacturing Practice).
Rámcové podmínky na světovém trhu
V Německu jsou směrnice GMP, schválené EU, a na ně navazující předpisy základními součástmi vyhlášky závazné pro výrobu léčiv (Betriebsverordnung für Pharmazeutische Unternehmer, PharmBetrV). V této vyhlášce jsou ještě jednou konkretizovány předpisy obsažené v GMP. Zachovány jsou i další směrnice, jako např. GAMP, směrnice AVP pro systémy s počítačovou podporou a předpisy pro implementaci normy ISO 9001. Na mezinárodní úrovni jsou daná pravidla stanovena v rukověti PIC (Pharmaceutical Inspection Convention) a ve směrnici GMP podle standardů světové zdravotnické organizace (World Health Organization – WHO).
Chce-li výrobce nabízet svoje produkty na mezinárodním trhu, např. v USA, Evropě a Japonsku, musí při výrobě bezpodmínečně respektovat množství podmínek vyplývajících ze zmíněných předpisů a nařízení.
K vytčenému cíli, to je vysoké bezpečnosti výroby i vyráběných produktů, se lze dostat cestou kontinuálního vylepšování regulatorních předpisů. Úlohu „předjezdce“ zde hraje americký úřad FDA (U. S. Food and Drug Administration). Uvedené předpisy se v účelné míře uplatňují i při výrobě kosmetiky, potravin a potravinovýchch doplňků, krmiv a obalů na tyto produkty.
Z důvodu neustálých změn právního rámce a stále se zkracující doby vývoje nových produktů je nevyhnutelná existence dobrého, funkčního systému řízení kvality. Průvodním jevem je růst požadavků na outsourcing služeb a na automatizaci.
Struktura systému sledování výroby
V závodě GTB je instalována klimatizace, která má za úkol vytvářet takové tlakové poměry mezi jednotlivými výrobními jednotkami, aby nemohlo dojít k jejich křížové kontaminaci. Instalovaný systém průběžně zaznamenává, zobrazuje a dokumentuje tlakové poměry mezi jednotlivými prostory stejně jako provozní stav přístrojů a zařízení (skříňových inkubátorů pro množení mikroorganismů, nádrží na kapalný dusík, chladicích boxů a bezpečnostních komor). Validovaný, počítači podporovaný systém využívá architekturu klient/server a mj. také program InTouch z rodiny FactorySuite (Wonderware). O sběr a prvotní zpracování měřených veličin se stará PLC Simatic S7/300 (Siemens). Laboratorní a měřicí zařízení jsou připojena přímo na tento programovatelný automat.
Zvláštní důraz je kladen na bezpečné a konzistentní ukládání a archivaci dat nesoucích informace o kritických výrobních parametrech. To je úkolem komponenty InTouch Server, která je nainstalována na počítači s diskovým polem RAID a operačním systémem Windows 2000 Server (Microsoft), napájeném ze zdroje nepřetržitého napájení (UPS). Počítač s komponentou InTouch Server komunikuje s PLC prostřednictvím sběrnice Profibus. K obsluze a dohledu jsou určeny komponenty InTouch Client, nainstalované na stanicích s operačním systémem Windows 2000 a Windows NT 4.0. a spojené s komponentou InTouch Server prostřednictvím Ethernetu.
Uvedená aplikace využívá možnosti programu InTouch k vytvoření rozsáhlého systému správy výstražných hlášení (alarmů). Program InTouch automaticky sleduje parametry výrobního procesu a při překročení nastavených mezních hodnot předává odpovídající výstražné hlášení obslužným a dohlížecím stanicím. Hlášení jsou navíc ihned po vzniku vytištěna na vyhrazené tiskárně do deníku výstrah. Pro dohled mimo pracovní dobu je realizován přenos hlášení pomocí SMS a dálkový přístup prostřednictvím ISDN. Dalším význačným rysem aplikace je možnost zobrazit nejdůležitější měřené parametry v grafech časových průběhů v reálném čase i v minulosti.
GMP a GAMP
Hlavním úkolem systémového integrátora, firmy on/off engineering, bylo zajistit plnou kompatibilitu instalovaných zařízení s podmínkami GAMP. K tomu jsou třeba rozsáhlejší znalosti než k aplikaci standardního automatizovaného systému. Výsledné řešení musí splňovat požadavky zákonných předpisů, být v souladu se současným stavem vědy a techniky a respektovat individuální přání a požadavky zákazníka. Systémy a postupy musejí být navrženy tak, aby zabezpečily dodržení světově uznávaných standardů. To vyžaduje především ve fázi specifikace úzkou spolupráci se zákazníkem. Validace systému, předepsaná ve směrnici GAMP, kromě toho vyžaduje, aby byl dodržen přesně definovaný průběh postupu, který má za úkol v několika na sebe navazujících krocích zajistit funkceschopnost automatizovaného řešení.
Postup validace
Systémy se validují na základě směrnice EU GMP 01/1992 Prokazování, ve shodě s pravidly správné výrobní praxe, že postupy, procesy, zařízení, materiály, výrobní operace a systémy skutečně vedou k požadovaným výsledkům. S ohledem na řídicí techniku používanou v automatizované farmaceutické výrobě (k ní patří např. různé programovatelné automaty, systémy řízení procesů a LIMS – Laboratory Information Management System), systémy ERP atd. popisuje GAMP formu a postup zpracování povinných dokladů. Cílem je vytvořit systém, který lze přesvědčivě zdokumentovat a prokázat jeho správnou funkci. K tomu slouží několikastupňový proces specifikací znázorněný na obr. 3 (levá část obrázku), na něž navazují odpovídající testy (pravá část obrázku). Pro svou formální podobu s písmenem V se tento postup označuje jako V-model validace.
Specifikace a testy ve V-modelu
Na začátku jsou ve V-modelu vlevo nahoře specifikovány požadavky uživatelů na budoucí (výrobní) procesy. Tyto ne příliš „technické“ záznamy a dokumenty jsou konkretizovány ve specifikaci požadavků na funkce, tzv. specifikaci funkcí. Potom následuje vlastní projekt s podrobnou specifikací jednotlivých komponent použitých při implementaci. Zde se, na špičce pomyslného písmene V, vstupuje do fáze testování, probíhající doprava nahoru ve třech stupních. Test způsobilosti instalace (Instalation Qualification – IQ) prokazuje, že systém je instalován podle specifikace a jeho dokumentace je úplná. Následuje test způsobilosti k provozu (Operational Qualification – OQ), který prokazuje, že zařízení je schopno provozu, a dokládá jeho základní funkceschopnost. Poslední krok, vlastní validace, spočívá v průkazu funkční způsobilosti (Performance Qualification – PQ). Ten ověřuje, zda systém dává za určených podmínek výroby očekávané a reprodukovatelné výsledky, a tedy plní požadavky původně stanovené uživatelem.
Model životního cyklu
Validace je součást systému řízení kvality orientovaného na model životního cyklu zařízení, který začíná jeho návrhem a specifikací, pokračuje implementací a testováním (validací) a zahrnuje také opatření potřebná k udržení požadovaného stavu. K nim patří systém správy konfigurace a změn, trvalý dohled nad bezpečností zařízení, archivace dat a krizové řízení (disaster recovery management). Automatizovaný systém podle GAMP musí obsahovat všechny složky vyjmenované v předchozí větě. To vyžaduje úzkou spolupráci se zákazníkem a rozsáhlé know-how v oblasti řízení vsádkových procesů a validace podle GMP.
Validace podle GMP přináší kromě zřejmých kladů, tj. zajištěné bezpečnosti výroby a tím bezpečnosti pro pacienty i pracovníky ve výrobě, také vedlejší efekty. Nevyhnutelnost detailního a systematického postupu při návrhu zařízení s sebou většinou nese lepší poznání výrobního procesu a tím možnost lépe ho ovládat, optimalizovat, zajistit jeho kvalitu a snížit náklady na údržbu.
Závěr
Instalací automatizovaného systémy byly ve firmě GTB vytvořeny předpoklady pro dohled nad výrobními procesy a jejich dokumentování v souladu se směrnicí GMP. Na rozdíl od manuálního sledování a dokumentování výroby jsou díky značně rozsáhlejšímu sběru a zpracování dat vytvořeny časové rezervy pro případný zásah na základě okamžité a podrobné analýzy trendů měřených hodnot. Automatizované systémy tohoto typu, umožňující validaci podle GMP, přinášejí výhody zvláště tam, kde jsou neopominutelné požadavky na kontinuální udržování kvality výroby a úplný dohled nad výrobním postupem. Tedy nejen ve farmacii, ale v neposlední řadě také např. v potravinářství a výrobě krmiv, kde lze do budoucna počítat se zavedením podobných komplexních předpisů a nařízení jako ve farmaceutickém průmyslu.
Proč Wonderware?
Použití komponent z rodiny FactorySuite od firmy Wonderware vnáší bezpečnost zákazníkovy investice do softwaru a omezuje rizika, že bude nutný drahý zákaznický vývoj. Firma Wonderware sleduje se zvláštním zaujetím potřeby farmaceutické výroby, oboru se specifickými požadavky a přísnými předpisy. Její strategií je umožnit zákazníkům, aby významně omezili úsilí a náklady, které musejí vynaložit na validaci svých automatizovaných výrobních postupů. Všechny produkty firmy Wonderware jsou nepřetržitě vyvíjeny a inovovány s ohledem na tuto potřebu.
Zabezpečit snadnou aplikaci produktů a kompatibilitu vyšších verzí s nižšími je pro firmu Wonderware samozřejmou povinností.
Dipl.-Ing. Bernd Lohrberg,
Dipl.-Ing. Frank Wiesner,
on/off engineering, GmbH,
přeložil Ing. Petr Bartošík
Článek vznikl ve spolupráci firem Wonderware GmbH, Dornach, a on/off engineering, GmbH, Berlin. Do češtiny byl přeložen z německého originálu Validiertes, GAMP-konformes Monitoring-System, Wonderware GmbH, 2003.
|